表觀遺傳學(xué)是研究表觀遺傳變異的遺傳學(xué)分支學(xué)科從目前的研究來看,X 染色體劑量補(bǔ)償、DNA 甲基化、組蛋白密碼、基因組印記、表觀基因組學(xué)和人類表觀基因組計(jì)劃等問題都是表觀遺傳學(xué)研究的內(nèi)容。其中甲基化是基因組DNA 的一種主要表觀遺傳修飾形式,是調(diào)節(jié)基因組功能的重要手段。在脊椎動(dòng)物中,CpG二核苷酸 是DNA 甲基化發(fā)生的主要位點(diǎn)。CpG常成簇存在,人們將基因組中富含CpG的一段DNA 稱為CpG島（CpGisland） ,通常長(zhǎng)度在1kb～2kb 左右。CpG島常位于轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)附近,DNA 甲基化的研究與CpG島的研究密不可分。在DNA 甲基化過程中,胞嘧啶突出于DNA 雙螺旋并進(jìn)入與胞嘧啶甲基轉(zhuǎn)移酶 結(jié)合部位的裂隙中,該酶將S - 腺苷甲硫氨酸（SAM） 的甲基轉(zhuǎn)移到胞嘧啶的5′位,形成5 - 甲基胞嘧啶（5 - methylcytosine ,5MC） 。體內(nèi)甲基化狀態(tài)有三種:持續(xù)的低甲基化狀態(tài),如持家基因;誘導(dǎo)的去甲基化狀態(tài),如發(fā)育階段中的一些基因;高度甲基化狀態(tài),如女性的一條縊縮的X 染色體。DNA 甲基化主要是通過DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶 家族（DNAmethyltransferase ,Dnmt ） 來催化。DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶分兩種:一種是維持甲基化酶,Dnmtl ;另一種是重新甲基化酶如Dnmt3a 和Dnmt3b ,它們使去甲基化的CpG位點(diǎn)重新甲基化。在細(xì)胞分化的過程中,基因的甲基化狀態(tài)將遺傳給后代細(xì)胞。但在哺乳動(dòng)物的生殖細(xì)胞發(fā)育時(shí)期和植入前胚胎期,其基因組范圍內(nèi)的甲基化模式通過大規(guī)模的去甲基化和接下來的再甲基化過程發(fā)生重編程,從而產(chǎn)生具有發(fā)育潛能的細(xì)胞。
DNA 甲基化影響到基因的表達(dá),與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。甲基化狀態(tài)的改變是致癌作用的一個(gè)關(guān)鍵因素,它包括基因組整體甲基化水平降低和CpG島局部甲基化程度的異常升高,這將導(dǎo)致基因組的不穩(wěn)定（如染色體的不穩(wěn)定、可移動(dòng)遺傳因子的激活、原癌基因的表達(dá)） 。把癌基因組學(xué)與表觀遺傳學(xué)的研究結(jié)合起來,是癌癥研究的發(fā)展趨勢(shì)。人類的一些癌癥常出現(xiàn)整個(gè)基因組DNA 的低甲基化,但人們并不清楚這種表觀遺傳變化是腫瘤產(chǎn)生的誘因還是結(jié)果。研究者構(gòu)建了攜帶低表達(dá)水平Dnmtl 基因的小鼠,對(duì)它的研究結(jié)果顯示,DNA 低甲基化可能通過提高染色體的不穩(wěn)定性來促進(jìn)腫瘤的形成。同時(shí)指出,通常使用DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑來治療人和小鼠的癌癥,其療效可能是由于這些抑制劑恢復(fù)了腫瘤抑制基因的活性。但是這種導(dǎo)致DNA 低甲基化的治療方式,可能在防止一些癌癥發(fā)生的同時(shí),也會(huì)造成基因組的不穩(wěn)定并增加其他組織罹患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。這些都是需要繼續(xù)深入研究的問題。
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